Selepas 7 tahun daripada peristiwa filem kedua, Cicakman, bekas superhero Metrofulus telah hilang (khabar angin mengatakan Cicakman telah mati atau telah bersara). Sepanjang kehilangannya, superhero baru yang dikenali sebagai Super Bro telah muncul dan menjadi super hero baru Metrofulus.

Sekumpulan pengganas Mak Nyah cuba mencuri prototaip alat senjata baharu Tentera Metrofulus sebelum cubaan mereka digagalkan oleh Super Bro (Yus Jambu). Man (Zizan Razak), di ambang perceraian dengan isterinya, Linda (Lisa Surihani), berebut hak penjagaan anak mereka, Boboy (Reyqal). Inspektor Adam (Fizz Fairuz) pula merupakan kawan lama Linda dan adik kepada Komisioner Kahar (Rashidi Ishak).

Man tinggal di rumah rakannya, Jojo (Bell Ngasari). Pada satu malam, dia menjumpai lambang Cicakman yang asalnya diletakkan di parung Cicakman. Man meletakkan lambang terebut di tempat sepatutnya sebelum tindakannya itu menemukannya dengan sebuah kotak peninggalan Cicakman sebelumnya, Hairi. Man pulang ke rumah dan berbual dengan seorang gadis. Gadis itu kemudian telah diganggu oleh geng motosikal manakala Man berlari masuk ke dalam rumahnya. Man membuka kotak itu dan mendapati dia telah dipilih sebagai Cicakman yang baru. Man memakai pakaian Cicakman, dan dengan penuh keyakinan, dia pergi ke bawah untuk menghentikan serangan itu.

Gadis itu terus diganggu, dan untuk tempoh masa yang panjang. Gadis itu hampir diperkosa sebelum Cicakman mucul. Cicakman melawan samseng tetapi gagal kerana dia masih belum menemui potensi sebenar. Di dalam kotak itu terkandung serum yang memberi dia kupayaan seperti Cicakman. Bermula dari saat itu, barulah dia berjaya mencari potensi sebenarnya. Dia secara beransur-ansur memperoleh keupayaannya dengan lidah, bergerak laju dalam pertempuran, memanjat dinding dan sebagainya. Setelah itu, Cicakman sekali lagi bertemu dengan samseng yang menganggu gadis itu dan mengalahkan mereka.

Perjuangan Man mempertahankan rumah tangganya, pencerobohan Adam, dan usaha untuk menyelamatkan keretapi yang dirampas oleh sekumpulan samseng, gagal kerana Super Bro campur tangan. Orang ramai tidak lagi peduli dengan usaha Cicakman untuk menyelamatkan keadaan dan lebih mengagumi Super Bro. Cicakman kemudiannya telah dibelasah oleh Super Bro.

Terdapat satu ketika, Man campur tangan dengan kerja baru Linda sebagai penyanyi di bar tempatan (yang disediakan oleh Adam), dan menjumpai folder dalam darah yang mengandungi gambar Adam dan seorang lelaki tertentu.

Apabila Man pulang ke rumah, dia mendapati Jojo telah diliwat oleh Super Bro. Kesannya, Jojo mulai trauma apabila mendengar nama Super Bro.

Keesokan harinya, Man yang sepatutnya melihat hari sukan anaknya, terserempak dengan samseng yang cuba merampas keretapi tempoh hari. Dia menyiasat sebuah trak yang mencurigakan di bar di mana Linda menyanyi. Sebagai Cicakman, dia mengejar trak itu, tetapi telah ditembak di dadanya. Di sinilah Cicakman memperoleh potensi sepenuhnya penjanaan diri. Lalu dia pergi ke tempat hari sukan, tetapi lewat dan cuba untuk menjelaskan kepada Linda mengapa dia terlepas hari sukan anaknya itu. Pada masa yang sama, Adam mengancam Boboy jika dia mencuri dengar.

Pada ketika ini, Man, dengan rasa putus asa, telah membuang dan membakar sut Cicakman. Ketika dia berjalan berhampiran dengan dinding, dia melihat sebuah poster dikehendaki daripada orang yang sama dalam gambar dengan Adam. Menyedari Adam ialah penjenayah, Man mengeluarkannya kembali pakaiannya yang dibakar.

Cicakman membuktikan dirinya seorang wira yang mampu dengan menghantar gambar Adam dan pemimpin gangster itu kepada polis.

Adam membawa Linda kepada acara pra-jubli mana dia akan menyanyi. Adam meluahkan rasa cintanya dan niatnya untuk mengahwini Linda, tetapi dia bertindak ganas apabila lamarannya ditolak. Dia mengikat Lisa dan Boboy sebelum mencabar Cicakman untuk berlawan buat kali terakhir.

Cicakman datang untuk menyelamatkan Lisa dan Boboy. Ketika bertempur, Super Bro tertembak Roda Ferris. Penghuni Roda Ferris itu mendapat masalah dan Cicakman berjaya menyelamatkan mereka. Super Bro kemudiannya menembak sebuah stroller bayi. Jadi Cicakman menyelamatkan bayi itu. Cicakman, yang cedera akibat letupan stroller itu, dibelasah habis-habisan oleh Super Bro. Tetapi disebabkan oleh kuasa penjanaan semula beliau, Cicakman hanya perlu bertahan sehingga bateri Super Bro habis. Cicakman berjaya mengalahkan Super Bro yang kehabisan bateri dengan menendang dia ke dalam laut. Penjahat itu bangkit semula, tetapi dia mendapat kejutan elektrik dan akhirnya meletup.

Cicakman diberi pingat dan patung penghargaan baru oleh Datuk Bandar (Sathiya) untuk keberaniannya. Man mendedahkan identiti sebenarnya untuk membuktikan betapa dia berjaya menjadi seorang bapa dan suami yang bertanggungjawab.